Под микроскопа: Силно мощни API и токсичен полезен товар

Д-р Уилям Сандърс обсъжда тенденциите в разработването и производството на силно мощни активни фармацевтични съставки (HPAPI) и токсични полезни натоварвания за конюгати с антитяло (ADC).

Как неотдавнашните промени във фармацевтичната индустрия повлияха на договорни производствени организации, по-специално по отношение на HPAPI?

През последните 15 години се наблюдава значителна промяна във фокуса върху противораковите терапевтични средства. В резултат делът на HPAPI и ADC в съответните тръбопроводи на повечето фармацевтични компании се е увеличил драстично. Това увеличаване на клиничния тръбопровод на HPAPI и ADC промени изискванията към договорните производствени партньори и увеличи нуждата от мощни възможности за обработка. Резултатът е глобален недостиг на производствен капацитет, по-дълги срокове за започване на проекта и по-дълги закъснения в прогресията на кандидатите за наркотици по клиничния тръбопровод.

Разбирането в цялата индустрия за токсикологията на силно мощни материали се е увеличило експоненциално с разширяването на клиничния тръбопровод. Придобиването и анализът на по-широк спектър от токсикологични данни доведе до по-строго определяне на границите на експозиция и прилагане на по-строги индустриални хигиенни практики, предназначени да подобрят безопасността на работниците. Комбинацията от по-голям брой HPAPI, по-задълбочено разбиране на токсичността и ограничен капацитет за боравене с силно мощни съединения в индустрията на ООП подчертава границите на ООП при изпълнение на очакванията за предлагане на техните фармацевтични клиенти.

Как се променя философията за развитие на процеса в резултат?

Самата химия на процеса не се променя поради ефикасността на изследваните съединения. Оптимизирането на реакциите, оценката на критичните параметри на процеса и изследванията за устойчивост на процеса са от значение независимо от потентността на съединението. В повечето случаи търговските HPAPI и ADC изискват относително малки количества API при пиково търсене. Тази реалност отваря разнообразни техники за обработка, които обикновено се считат за несъвместими (например колонно хроматографско пречистване) с търговското производство на по-традиционни, по-малко мощни API. Въпреки че изискванията за химическо развитие на HPAPI могат да бъдат подобни или дори по-малко ограничителни от традиционните API, задълбоченото разбиране на производствените техники със затворена система и технологиите за ограничаване е от съществено значение за производството на HPAPI. Проектирането на съоръжения, изолационните технологии и общите производствени практики могат да бъдат по-ограничителни по отношение на процедурите за обработка в сравнение с тези, използвани в типичното производство на API. Внимателното разглеждане на потока от материали и оборудване трябва да бъде неразделна част от фазата на разработване и включено в производствения план. Освен това непрекъснатата оценка на новите технологии и техники за задържане по време на фазата на развитие е от решаващо значение за успеха.

Кои ключови технологии са важни за производството на HPAPI?

Проектирането на изолатори, лабораторните проекти и практиките за задържане са от решаващо значение за безопасното производство на HPAPI. В края на 20-ти век възможностите за задържане бяха много ограничени в индустрията на ООП и използваните по това време общи практики бяха подобрени, за да съдържат съединения въз основа на развиващите се токсикологични оценки. Еволюцията на технологиите и ноу-хау подобри драстично безопасността на работниците, но това идва със съответно увеличение на разходите за проектиране, изграждане и експлоатация на съоръжения. В началото на 2000-те само малка част от SAFC на Merck ©® портфолиото се състоеше от HPAPI или токсични полезни товари. Днес значителен дял от SAFC на Merck ©® портфолиото изисква ограничаване на HPAPI. Тази тенденция е широко приложима за индустрията, което води до значителни инвестиции в модернизации на съоръженията, необходими на производителите на договори, които се стремят да се конкурират в HPAPI пространството. Докато адаптирането на традиционните техники за обработка с цел максимално ограничаване е ключов фокус при производството на HPAPI, новите технологии като производството на непрекъснат поток (CFM) са много обещаващи, при които затворените системи могат да бъдат използвани за подобряване на традиционните практики на задържане. CFM е изключително привлекателен за производството на HPAPI и дава огромни обещания за
опитни групи за разработване на химически процеси и инженерни групи за проектиране на бъдещи процеси, които са по-безопасни и по-ефективни.

Какви други последици от по-голямата токсичност и повишен фокус върху индустриалните хигиенни практики са важни за признаване?

Най-същественото значение е, че операциите с HPAPI модул отнемат повече време. Много операции в затворена система са ограничителни и увеличават необходимото време в сравнение с историческите операции на единицата. В крайна сметка това може да доведе до по-скъпи производствени процеси. Независимо от това, безопасността на работниците винаги изисква повишено внимание и обосновка на разходите. Клиентите на фармацията трябва да са наясно с възможността за по-дълги срокове за употреба на лекарственото вещество HPAPI и полезния товар ADC. В крайна сметка обещанието за тези нови терапевтични средства, повишената ефикасност, безопасност и по-добри резултати за пациентите надвишава всички допълнителни разходи, произтичащи от осигуряването на безопасността на тези, натоварени с производството на най-обещаващите лекарства в бъдещето.

Д-р Уилям Сандърс

Уил е директор на разработката на процеси в Milison на Sigma's Madison, WI SAFC® съоръжение и е участвал пряко в разработването на различни търговски HPAPI с малки молекули и токсичен полезен товар за ADC. По образование е химик-синтетичен органичен химик и има докторска степен от Университета на Уисконсин. Той има над 20 години опит както в медицинската, така и в химията на процесите, като последните 14 години прекарва в MilliporeSigma в Мадисън, Уисконсин и Гилингам, Великобритания. Текущите му интереси включват внедряване на автоматизирана платформа за разработка, PAT и цялостни решения за управление на данни при разработването на процеси.